新聞動(dòng)態(tài)
酰胺鍵作為蛋白質(zhì)和多肽的基本結(jié)構(gòu)單元，不僅在生命活動(dòng)中起著至關(guān)重要的作用，也在藥物化學(xué)、功能材料及精細(xì)化學(xué)品中扮演著關(guān)鍵角色。隨著多肽藥物等的蓬勃發(fā)展，傳統(tǒng)酰胺合成體系仍面臨著副反應(yīng)難以控制、手性純度難以維持等關(guān)鍵技術(shù)瓶頸，因此，發(fā)展高效、高選擇性的酰胺合成新策略，具有重要意義和應(yīng)用價(jià)值。
β-酰氧基烯基酰胺（圖1）是一類具有高?；磻?yīng)活性的乙烯基酯類化合物。然而，自其發(fā)現(xiàn)以來，只能通過一個(gè)條件苛刻且復(fù)雜的五步合成工藝獲得，且關(guān)鍵炔中間體穩(wěn)定性很差，需在-50~-20℃下處理，且不易存儲(chǔ)，嚴(yán)重限制了其規(guī)?；苽浜蛻?yīng)用。
圖1
針對(duì)這一長(zhǎng)期困擾的難題，萬結(jié)平教授團(tuán)隊(duì)近期取得重要突破，開發(fā)了一種操作簡(jiǎn)便、條件溫和的β-酰氧基烯基酰胺的合成方法，以α-三氟甲基酮、二級(jí)胺和羧酸為原料，在Cs2CO3的促進(jìn)下，通過連續(xù)脫氟過程，高效構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣的β-酰氧基烯基酰胺（圖2）。該方法底物適用范圍廣，無論是普通羧酸、保護(hù)氨基酸，還是生物活性分子等均可以生成順利轉(zhuǎn)化。
圖2
1. 酰胺和多肽
酰胺合成
采用新方法合成的β-酰氧基烯基酰胺在酰胺制備中展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。在溫和反應(yīng)條件下（乙酸乙酯，30℃），脂肪胺（伯胺、仲胺），芳香胺均能以高收率得到相應(yīng)的酰胺（圖3），且對(duì)不同結(jié)構(gòu)的β-酰氧基烯基酰胺均表現(xiàn)出良好兼容性。
圖3
多肽合成
不僅如此，該團(tuán)隊(duì)還探究了β-酰氧基烯基酰胺在二肽合成中的應(yīng)用（圖4）。以氨基酸衍生的β-酰氧基烯基酰胺為原料，與不同氨基酸進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，不僅能以優(yōu)異的收率得到目標(biāo)二肽，且?guī)缀醪话l(fā)生消旋化，顯示出其在手性保持方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。
圖4
為進(jìn)一步探究β-酰氧基烯基酰胺在多肽合成中的應(yīng)用，該團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一鍋兩步法合成策略（圖5）：以α-三氟甲基苯乙酮、二乙胺和N-保護(hù)氨基酸為起始原料，先經(jīng)三組分反應(yīng)生成β-酰氧基烯基酰胺，無需分離純化，直接與氨基酸酯進(jìn)行偶聯(lián)，以中等至良好的收率得到相應(yīng)的二肽，且全程保持手性完整性，顯著提高合成效率。
圖5
消旋化實(shí)驗(yàn)
為客觀評(píng)估β-酰氧基烯基酰胺合成多肽的消旋抑制能力，該團(tuán)隊(duì)橫向?qū)Ρ攘甩?酰氧基烯基酰胺和DCC、HBTU在同樣條件下的反應(yīng)情況。結(jié)果表明， DCC參與的反應(yīng)出現(xiàn)明顯的消旋化現(xiàn)象（dr=97.6），而β-酰氧基烯基酰胺的表現(xiàn)與HBTU相當(dāng)（dr＞99）。
2. 酯的合成
該策略也可延伸至酯類化合物的合成，但相較于胺類化合物，反應(yīng)條件相對(duì)苛刻，需要在DBU的參與下于100℃進(jìn)行，在此條件下，與芐醇反應(yīng)成酯收率為94%，與苯酚反應(yīng)成酯收率為64%（圖6）。
圖6
綜上所述，萬結(jié)平團(tuán)隊(duì)開發(fā)的β-酰氧基烯基酰胺的合成新方法，具有廣泛的底物適用性，成功解決了長(zhǎng)期困擾該領(lǐng)域的合成難題，實(shí)現(xiàn)了從“難以觸及”到“便捷可得”的轉(zhuǎn)變。該類化合物在酰胺和多肽合成中表現(xiàn)突出，具有條件溫和、操作簡(jiǎn)單、立體選擇性好等優(yōu)勢(shì)，且無需額外添加劑的參與，尤其是開發(fā)的一鍋兩步法合成策略，提升了步驟經(jīng)濟(jì)性，為多肽合成和藥物合成提供了新的合成思路。
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參考文獻(xiàn)：
[1] Cao, S. F..; Guo, H. J.; Wan, J. P., et al.. β- Acyloxyl alkenyl amide synthesis via multiple defluorination: α- Trifluoromethyl ketone–amine as synergystic peptide coupling reagent [J]. Sci. Adv., 2025, 11.
[2] 曹素芳. 基于C-F鍵活化一步合成β-酰氧基烯基酰胺及其合成酰胺和肽應(yīng)用研究[D].江西師范大學(xué), 2025.
