新聞動(dòng)態(tài)
縮合試劑作為構(gòu)建酰胺鍵的關(guān)鍵專(zhuān)用化學(xué)品，對(duì)多肽藥物及小分子化學(xué)藥物的合成效率、產(chǎn)品純度和光學(xué)質(zhì)量具有重要影響。隨著酰胺鍵在藥物分子、精細(xì)化學(xué)品、農(nóng)用化學(xué)品等領(lǐng)域的重要性日益凸顯，尤其含氟結(jié)構(gòu)在各個(gè)領(lǐng)域表現(xiàn)出獨(dú)特性質(zhì)，對(duì)縮合試劑在合成效率及適用范圍等提出了更高的要求，因此，開(kāi)發(fā)多功能型的縮合試劑具有重要的研究意義和應(yīng)用價(jià)值。
DAST（圖1）是一種常用的脫氧氟化劑，可以將醇、醛和酮轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的單氟和偕二氟化合物。此外，DAST還能將羧酸轉(zhuǎn)化成?；?，展現(xiàn)出潛在的縮合應(yīng)用價(jià)值?；诖?，Natte團(tuán)隊(duì)基于DAST在縮合反應(yīng)中的潛力，開(kāi)發(fā)了一種合成具有挑戰(zhàn)性酰胺的方法：在二氯甲烷中，以等摩爾比的羧酸、胺為原料，DAST為縮合劑，無(wú)需額外添加堿，室溫下即可完成縮合反應(yīng)。
圖1
1. 以二氟溴乙酸為原料合成含氟羧酸酰胺
采用二氟溴乙酸為起始羧酸，與不同的胺類(lèi)化合物（伯胺，仲胺）進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，以中等至良好的收率得到相應(yīng)酰胺產(chǎn)物，部分產(chǎn)物可以直接析晶得到，后處理簡(jiǎn)單。該方法對(duì)脂肪胺、芳香胺（包括富電子和缺電子）均可適用，具有較好的底物適用性，但針對(duì)位阻較大的底物時(shí)，反應(yīng)收率較低。
圖2
2. 以對(duì)三氟甲基苯胺為原料合成長(zhǎng)鏈脂肪酸酰胺
長(zhǎng)鏈脂肪酸酰胺因其獨(dú)特性質(zhì)在多個(gè)領(lǐng)域里扮演著重要角色，市場(chǎng)需求持續(xù)增長(zhǎng)。傳統(tǒng)方法需要將長(zhǎng)鏈脂肪酸做成酰氯或者借助DCC等傳統(tǒng)縮合試劑進(jìn)行合成，后處理較為繁瑣。而以DAST為縮合試劑合成酰胺，反應(yīng)純化簡(jiǎn)單，多數(shù)產(chǎn)物可通過(guò)結(jié)晶直接獲得，操作方便，收率中等。
圖3
3. 藥物分子合成
DAST介導(dǎo)的酰胺化反應(yīng)具有較好的官能團(tuán)耐受性，Natte團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探究了該試劑在藥物合成中的效果，如下圖所示，用相應(yīng)的羧酸和胺合成來(lái)氟米特、伊來(lái)西胺、嗎氯貝胺、褪黑素等藥物，其目標(biāo)產(chǎn)物的分離收率為26-82%。
圖4
4. 克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)
為驗(yàn)證該方法的可放大性，Natte團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示與0.5mmol規(guī)模實(shí)驗(yàn)相當(dāng)，表明該方法具有良好的延展性。
DAST介導(dǎo)的酰胺化反應(yīng)機(jī)理如下：
路徑A：DAST與羧酸形成中間體A，并釋放HF，隨后中間體A脫去氟離子形成更活潑的中間體B，然后與氟離子發(fā)生親核加成，得到酰氟中間體，并釋放出中間體D。
路徑B：中間體D也會(huì)與羧酸反應(yīng)得到中間體E，同時(shí)與HF反應(yīng)釋放二氧化硫和二乙胺得到酰氟中間體。
兩條路徑協(xié)同作用生成酰氟中間體，隨后在二乙胺促進(jìn)下，與胺類(lèi)化合物反應(yīng)得到相應(yīng)酰胺產(chǎn)物。但在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，釋放的二乙胺也可能參與酰胺化反應(yīng)，導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生。
圖6
綜上所述, Natte團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種操作簡(jiǎn)便、無(wú)需額外添加堿且后處理便捷的酰胺合成方法。該方法采用DAST促進(jìn)酰胺鍵的形成，具有廣泛的底物適用性與合成適用性，為多個(gè)領(lǐng)域中酰胺鍵的合成提供了新的思路。
蘇州昊帆生物股份有限公司（股票代碼：301393.SZ），成立于2003年，總部位于蘇州市高新區(qū)，是一家為全球醫(yī)藥研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)提供特色原料的國(guó)家高新技術(shù)企業(yè)。產(chǎn)品主要應(yīng)用于多肽、核苷酸和醫(yī)藥合成等領(lǐng)域，產(chǎn)品范圍涵蓋特色酰胺鍵構(gòu)成用縮合劑、保護(hù)劑、鏈接劑、抗體偶聯(lián)藥物用蛋白質(zhì)交聯(lián)劑、分子砌塊、脂質(zhì)體、磷試劑等種類(lèi)。目前已累計(jì)研發(fā)生產(chǎn)各類(lèi)產(chǎn)品達(dá)1500多種。
經(jīng)過(guò)二十余年的不懈努力和積累，昊帆生物在全球多肽合成試劑領(lǐng)域持續(xù)深耕，現(xiàn)已發(fā)展成為具有廣泛定制產(chǎn)品覆蓋能力和顯著規(guī)?；a(chǎn)優(yōu)勢(shì)的領(lǐng)先企業(yè)，可以滿(mǎn)足各類(lèi)客戶(hù)的特定需求。我們誠(chéng)摯邀請(qǐng)對(duì)該產(chǎn)品感興趣的客戶(hù)與我們聯(lián)系，以便進(jìn)一步了解產(chǎn)品詳情，并探討合作機(jī)會(huì)。
參考文獻(xiàn)：
[1] Kumawat, S.; Wohlrab, S.; Natte, K., et al. DAST Enabled Synthesis of Fluorinated Amides and Fatty Acid Amides Including Drugs under Ambient Conditions [J]. Org. Lett., 2025, 27, 32, 8829–8834.
