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縮合試劑的發(fā)展日新月異，從傳統(tǒng)試劑到層出不窮的新穎設計，極大推動了多肽合成技術(shù)的革新。新型試劑顯著提升了合成效率與純度，使得肽鍵的構(gòu)建更加高效、精準，同時也為生命科學和新藥研發(fā)提供了重要工具。
3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-b]吡啶-3-基 5-氯噻吩-2-磺酸酯（簡稱CTSOAt，結(jié)構(gòu)見下圖）是一種新型多功能縮合試劑，可以用于促進C-O，C-N，C-C鍵的形成，能夠回收循環(huán)使用。在穩(wěn)定性方面，該試劑可在0℃條件下穩(wěn)定保存半年，另外，經(jīng)試驗證明，CTSOAt分子中的關(guān)鍵連接為S-O鍵相連，而非S-N鍵，而且前者的鍵能更低，整體結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定。此外，與存在熱穩(wěn)定隱患的HOAt相比，CTSOAt經(jīng)DSC和TGA測試證明具有很好的熱穩(wěn)定性。
值得一提的是，經(jīng)長期驗證，基于HOAt結(jié)構(gòu)的縮合試劑通常具有較好的抑制消旋能力。CTSOAt中不僅保留了HOAt的結(jié)構(gòu)片段，其噻吩結(jié)構(gòu)也會與羧酸形成有利的相互作用，進一步促進構(gòu)型的保持。
CTSOAt作為一種新型多功能的高效縮合試劑，不僅可促進酰胺化和酯化反應，還可以參與Suzuki反應，實現(xiàn)羧酸到酮類化合物的轉(zhuǎn)化。
1. 酰胺和多肽
酰胺合成
Mandal Bhubaneswar團隊系統(tǒng)測試了CTSOAt在酰胺合成中的適用范圍，包括芳香酸（吸電子和給電子基）、（長鏈）脂肪酸，以及芳香胺、脂肪胺和大位阻胺等胺類化合物。實驗結(jié)果顯示，目標化合物的收率普遍在90%以上，即便對于含有堿敏感基團Fmoc保護的底物，CTSOAt仍能高效催化反應，順利得到相應的酰胺。
多肽合成
在同樣條件下，CTSOAt被成功用于合成含有各種保護基和具有空間位阻的二肽和三肽，反應收率高，在立體構(gòu)性保持方面表現(xiàn)優(yōu)異，充分體現(xiàn)了其在復雜肽段組裝中的適用性。
固相合成
在固相合成中，采用綠色溶劑10%DMSO/乙酸乙酯，于Rink amide MBHA樹脂上采用Fmoc/t-Bu策略合成多肽序列，CTSOAt在所有測試序列中均得到了滿意收率。其中在合成淀粉樣蛋白-β (Aβ) 的核心片段類似物KLVFF時，收率56%，而HATU在相同條件下收率為27%。
藥物修飾
CTSOAt還可用于多種藥物分子的酰胺化結(jié)構(gòu)修飾，如吉非羅齊，吲哚美辛等，這些案例進一步驗證了其在大位阻，和低反應活性胺中的實用價值。
消旋化實驗
為深入評估CTSOAt的抑制消旋能力，Mandal Bhubaneswar團隊橫向?qū)Ρ攘爽F(xiàn)階段比較主流的縮合試劑，如DEPBT、HBTU等，結(jié)果表明，CTSOAt可以在短時間內(nèi)以95%的收率得到目標化合物且無消旋產(chǎn)物產(chǎn)生。
2. 酯的合成
CTSOAt同樣適用于酯類化合物的合成，相較于胺類化合物，親核性較弱的醇合成酯的收率普遍要低于酰胺，但仍能取得80%以上的收率，且產(chǎn)物構(gòu)型保持優(yōu)異。
CTSOAt介導的該類縮合反應機理如下：
羧酸在堿的作用下進攻CTSOAt，形成混酐中間體，然后HOAt片段中的氧負離子進攻混酐，形成活化的OAt酯，最后醇/胺進攻得到相應的酯和酰胺。在反應過程中會產(chǎn)生5-氯-噻吩-2-磺酸和HOAt副產(chǎn)物，兩者經(jīng)氯化亞砜處理后，能以50%的回收率得到CTSOAt。
3. 酮的合成
除常規(guī)縮合反應外，CTSOAt還可以參與Suzuki偶聯(lián)反應，實現(xiàn)羧酸到酮類化合物的轉(zhuǎn)化。不論帶有吸電子基、給電子基還是大位阻的羧酸和硼酸，均能以中等偏上的收率得到目標化合物。
具體反應機理如下：在Pd催化下，經(jīng)歷氧化加成、轉(zhuǎn)金屬和還原消除等過程，實現(xiàn)羧酸至酮的轉(zhuǎn)化。
CTSOAt是一種新型的、可回收的縮合試劑，具有優(yōu)異的官能團耐受性和位阻耐受性。該試劑不僅能夠高效促進酰胺、酯的合成，并顯著抑制消旋化現(xiàn)象的發(fā)生，還在藥物分子的修飾及固相合成中也展現(xiàn)出廣闊的應用前景。不僅如此，該試劑還能夠參與Suzuki偶聯(lián)反應，實現(xiàn)羧酸到酮類化合物的轉(zhuǎn)化?？偟膩碚f，CTSOAt的開發(fā)，為合成化學及相關(guān)領(lǐng)域提供了新的有力工具。
蘇州昊帆生物股份有限公司（股票代碼：301393.SZ），成立于2003年，總部位于蘇州市高新區(qū)，是一家為全球醫(yī)藥研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)提供特色原料的國家高新技術(shù)企業(yè)。產(chǎn)品主要應用于多肽、核苷酸和醫(yī)藥合成等領(lǐng)域，產(chǎn)品范圍涵蓋特色酰胺鍵構(gòu)成用縮合劑、保護劑、鏈接劑、抗體偶聯(lián)藥物用蛋白質(zhì)交聯(lián)劑、分子砌塊、脂質(zhì)體、磷試劑等種類。目前已累計研發(fā)生產(chǎn)各類產(chǎn)品達1500多種。
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參考文獻：
[1] Roy, S.; Rahaman, S. R.; Sarkar, A., Mandal, B. Sulfonate Derivative of HOAt (CTSOAt) as a Coupling Reagent for the Construction of C?N, C?O, and C?C Bonds[J]. J. Org. Chem. 2025, 90, 34, 12061–12079.
